前言：二代EGFR-TKI是治疗携带EGFR非经典突变患者的首选药物，基于的是LUX-2/3/6研究的汇总分析，但缺乏随机对照临床研究数据支持。近期，JCO杂志公布了阿法替尼与含铂双药化疗一线治疗携带EGFR非经典突变的临床研究数据¹。

 

研究封面

 

 

EGFR驱动基因突变具有多样性，最常见的两种为19del或21L858R突变，约占EGFR突变谱的85%，并被认为是常规突变，剩余的10~15%被认为是非经典突变。非经典突变具有极强的异质性并可被进一步细分为几个亚组：第一个亚组为最常见的突变，包括G719X、L861Q和S768I，称为主要非经典突变，二代或三代EGFR-TKI类药物治疗这部分患者有效；第二个亚组包括T790M突变及20外显子插入突变，T790M突变对于三代靶向药物奥希替尼有效，而20插入突变对绝大多数EGFR-TKI类药物耐药；第三种突变为复合突变，即EGFR酪氨酸激酶域内存在两种或两种以上的突变。

 

阿法替尼是唯一获得美国FDA批准治疗携带EGFR非经典突变的药物，作为一款二代EGFR-TKI类药物，其展示了对多种突变的抗肿瘤活性。阿法替尼治疗非经典突变的疗效数据主要来自于LUX-Lung 2/3/6研究的荟萃分析，ORR为71.1%，中位PFS为10.7个月。但该适应症的批准仅基于38例患者，没有随机对照临床研究数据支持。奥希替尼是一款三代EGFR-TKI类药物，在两项单臂、前瞻性临床研究及一项回顾性临床研究中，奥希替尼治疗EGFR非经典突变患者的ORR为50%~60%，中位PFS为8.2-9.5个月。这项前瞻性临床研究拟评估对于携带EGFR非经典突变的晚期非小细胞肺癌患者，阿法替尼或标准含铂双药治疗在这部分患者中的疗效及安全性。

 

 

这是一项多中心、开放标签、研究者发起的随机对照临床研究。研究纳入年龄大于等于20周岁、分期为IIIb/IIIc/IVa或IVb期的非小细胞肺癌患者，患者携带EGFR非经典突变，PS评分0-1分，既往未接受过治疗。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为阿法替尼组或含铂双药治疗组。阿法替尼由研究者决定给予40mg或30mg，研究基于EGFR突变类型(单突变或复合突变)、分期(III期、IV期、复发)、是否有中枢神经系统转移及阿法替尼的起始剂量(30mg或40mg)进行分层。含铂双药治疗的剂量为培美曲塞500 mg/m2，联合卡博AUC=6或顺铂75 mg/m²，每三周一次，4周期后接受培美曲塞维持治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、TTF、OS、DOR及安全性等。

 

 

从2019年3月至2023年2月，共计109例患者纳入研究，阿法替尼组和化疗组分别入组73例和36例患者，化疗组有1例患者在开始治疗前撤销知情同意。两组之间基线特点均衡可比，阿法替尼组和化疗组分别有25%和19%的患者为复发患者，基线存在中枢神经系统转移患者的比例均为31%，复合突变占比分别为33%和31%，接受阿法替尼40mg剂量的患者占比分别为49%和47%。

 

 

全组患者的中位随访时间为12.5个月，阿法替尼组和含铂双药化疗组的中位PFS分别为10.6个月和5.7个月，HR=0.42，P=0.001，不同亚组的患者均可以从这一治疗中获益。40mg和30mg起始剂量组的患者，HR值分别为0.128和0.704。

 

两组的疗效数据

 

OS数据尚不成熟，共观察到29例OS事件，疾病进展后，22例化疗组患者交叉接受EGFR-TKI类药物治疗。ORR分别为61.4%和47.1%，P=0.2069，中位DOR分别为10.6个月和5.6个月，1年响应持续率分别为43.4%和22.0%；2年响应持续率分别为28.5%和7.3%，DCR分别为82.9%和82.4%，18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者，接受阿法替尼治疗后的ORR分别为66.7%、46.2%和0%。对于复合突变的患者而言，常见/非常见复合突变患者、罕见/罕见突变复合的患者，ORR分别为100%和64.7%，其他非常见突变的患者，ORR为60%，中位PFS分别为9.5个月、21.0个月和8.0个月。

 

瀑布图

 

 

全因任何级别不良反应发生率分别为97%和94%，其中，3度以上不良反应发生率分别为44%和37%。阿法替尼组最常见的不良反应包括腹泻82%，皮疹56%，口腔黏膜炎55%；而化疗组最常见的不良反应为食欲下降43%和恶心34%。因为不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为16%和5.7%，阿法替尼组因不良反应导致剂量降低的患者比例为53%，最终接受阿法替尼40mg、30mg、20mg以及20mg，隔日一次治疗的患者比例，分别为23%、41%、27%和8%。

 

安全性数据

 

对于携带EGFR敏感非经典突变的患者，阿法替尼应当被考虑为一线标准治疗选择。

 

EGFR通路是肺癌中最常见，也是研究最为透彻的一条驱动基因突变通路，由于该通路在亚裔人群中相对更为常见，因此，在该通路的药物研发中，中国学者做了大量的贡献。目前，该通路已经有接近200种不同的突变亚型被发现，其中19del和21L858R点突变是最常见的突变类型。除20插入突变和T790M突变以外，其他发生于18-21号外显子酪氨酸激酶域的突变被认为是非经典突变。

 

一项基于亚太地区的分子流行病学研究(IGNITE研究)显示2，在亚太人群中，EGFR插入突变，仅18G719X突变、仅21L861Q突变和其他复合突变占比分别为2.2%、1.2%、1.3%和6.2%，整体而言，EGFR非经典突变约占EGFR突变谱的10.9%。LUX-Lung 2/3/6研究纳入600例患者进行评估，其中12%的患者携带EGFR非经典突变。既往一项纳入1.6万例患者的真实世界的研究发现，EGFR非经典突变占整个EGFR突变谱的8.4%3，这与高加索人群中的一项大样本临床研究中10%的比例类似4。因此，EGFR这一驱动基因突变比例在亚裔人群和高加索人群中虽然存在差异，但其具体突变谱可能并不存在东西方人种的差异。需要注意的是，EGFR突变的检出率与采用的方法有关，基于PCR的检测方法，如国内应用相对较为常见的ARMS法仅能发现套餐内的固定突变，而二代测序(NGS)技术可以发现更多非经典突变，因此，以NGS为基础的检测方法可以发现更多非经典突变。随着二代测序技术在临床应用的普及，未来将会有更多非经典突变被发现和报道。

 

由于一代EGFR-TKI类药物在临床应用较为广泛，因此一代靶向治疗药物在非经典突变患者中的疗效有零星有报道。在一项真实世界回顾性研究中，接受一代药物治疗的18G719X和21L861Q突变的患者，ORR分别为42.9%和46.7%，DCR分别为78.6%和80.0%，中位PFS分别为5.98个月和8.90个月，接受EGFR-TKI治疗和不接受EGFR-TKI治疗的患者，两组中位OS分别为18.96个月和和12.22个月，差异有统计学意义5；而在另外一项真实世界研究中，携带18G719X突变且接受一代EGFR-TKI类药物治疗的患者，ORR为50%，中位PFS为11.6个月6。

 

接受与不接受一代EGFR-TKI治疗的患者的OS数据

 

从间接比较数据看，一代EGFR-TKI治疗非经典突变的疗效差于治疗经典突变的疗效，这在一项真实世界的回顾性研究中确认。携带经典突变和非经典突变患者，接受一代EGFR-TKI治疗的患者，ORR分别为74.1%和47.5%，中位PFS分别为8.5个月和5.0个月，中位OS分别为19.6个月和15.0个月7。

 

经典突变、非经典突变、插入突变及野生型患者的PFS

 

二代药物是目前临床应用最为广泛的选择，而其依据的临床研究数据为LUX-Lung 2/3/6的荟萃分析。该研究共纳入75例患者，并根据突变类型分为三组：第1组为点突变组，第2组为以T790M突变为基础的单个或复合突变组，第3组为携带原发性20外显子插入突变。数据分析发现，第2组和第3组的ORR分别为14.3%和8.7%，中位PFS分别为2.9个月和2.7个月，中位OS分别为14.9个月和9.2个月；而第1组患者则展示了较好的疗效，ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为71.1%、84.2%、10.7个月和19.4个月8。

 

阿法替尼治疗非经典突变的疗效

 

另外一项大样本、真实世界的研究得到类似数。在几项回顾性临床研究中，二代药物治疗非经典突变的整体疗效优于一代靶向治疗药物，这也奠定了二代靶向治疗药物在这部分患者中的治疗地位。目前，三代靶向治疗药物有两项前瞻性、单臂、II期临床研究数据公布。第一项研究是1509研究，这项研究于2017年在ASCO年会率先公布9。研究共纳入36例携带EGFR非经典突变的患者，其中18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者占比分别为53%、25%和22%，ORR分别为50%、8.2%和11.2个月；而在另外一项纳入40例患者的单臂临床研究，三代靶向治疗药物治疗这部分患者的疗ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为55%、90%、8.7个月和未达到。

 

三代药物治疗非经典突变的瀑布图

 

整体而言，目前对于携带EGFR非经典突变的患者，二代与三代靶向药物都是可以考虑的治疗选择，从现有的数据看，二代靶向治疗药物疗效略优，但是需要考虑到药物的安全性问题；三代靶向药物的安全性更好，但疗效不及二代靶向治疗药物。且非经典突变涉及非常多的亚型，需要根据IC50值等，进行综合判断。

 

参考文献：

 

1、Miura S et al.J Clin Oncol.2025:JCO2402007.

 

2、Han B Lung Cancer.2017 Nov;113:37-44

 

3、Han B et al.Cancer.2018 Jun 1;124(11):2399-2406

 

4、BeauFaller M et al.Ann Oncol.2014 Jan;25(1):126-31

 

5、Xu J，Jin B，Chu T，et.al.lung cancer 2016，87-92

 

6、Tu HY，Ke EE，Yang JJ，et al.Lung Cancer.2017 Dec;114:96-102

 

7、Wu JY et al.Clin Cancer Res.2011 Jun 1;17(11):3812-21.

 

8、Yang JC et al.Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.

 

9、Cho JH et al.J Clin Oncol.2020 Feb 10;38(5):488-495.